在1970年,他组建了Derek and the Dominos,并继续创作和录制摇滚史上的一张开创性专辑《Layla and Other Assorted Love Songs》。这是一张关于不求回报的爱情的概念专辑,克莱普顿写信给蕾拉,表达了他对披头士乐队乔治·哈里森的妻子帕蒂·博伊德的绝望感情。这张专辑广受好评,但在商业上失败了,在之后,抑郁和孤独的克莱普顿恶化为三年的海洛因成瘾。
1985年,与伊冯娜·凯利(Yvonne Kelly)长达一年的恋情生下了一个女儿露丝(Ruth),1986年,与意大利模特洛里·德尔·桑托(Lory Del Santo)的婚外情生下了一个儿子康纳(Conor)。克莱普顿和博伊德于1989年离婚。1991年,克莱普顿的儿子康纳从母亲公寓的窗户掉下来时去世了。这场悲剧给克莱普顿带来了沉重的打击,也激发了他最美丽、最衷心的歌曲之一《天堂里的眼泪》。